**多晶型的概念

用于描述固體化學(xué)**物質(zhì)狀態(tài)，可由一組參量（晶胞參數(shù)、分子對稱性、分析排列規(guī)律、分子作用力、分子構(gòu)象、結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑等）組成。當(dāng)其中這些參量中的一種或幾種參量發(fā)生變化而使其存在有兩種或兩種以上的不同固體物質(zhì)狀態(tài)時，稱為多晶型現(xiàn)象或稱同質(zhì)異晶現(xiàn)象。通常，難溶性**易存在多晶型現(xiàn)象。固體物質(zhì)是由分子堆積而成。由于分子堆積方式不同在，體物質(zhì)中包含有晶態(tài)物質(zhì)狀態(tài)（又稱晶體）和非晶態(tài)物質(zhì)狀態(tài)（又稱無定型態(tài)、玻璃體）。晶態(tài)物質(zhì)中分子間堆積呈有序性、對稱性與周期性；非晶態(tài)物質(zhì)中分子間堆積呈無序性。晶型物質(zhì)范疇涵蓋了固體物質(zhì)中的晶態(tài)物質(zhì)狀態(tài)（分子有序）和無定型態(tài)物質(zhì)狀態(tài)（分子無序）。

研究**多晶型的重要性

**晶型研究的重要性可以從技術(shù)、**和監(jiān)管三個層面體現(xiàn)出來。在技術(shù)層面，晶型是決定藥品質(zhì)量，確保療效和**性，實現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)的重要保障，**的不同晶型可能在溶解度及穩(wěn)定性等方面存在較大差異，這會影響到**的溶出、生物利用度甚至**性，所以**研究**的多晶型及其轉(zhuǎn)化關(guān)系，對**的開發(fā)具有重要意義。在**層面，晶型**構(gòu)成了新藥知識產(chǎn)權(quán)護(hù)城河中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是原研保護(hù)和仿制突破的主戰(zhàn)場。在監(jiān)管層面，國內(nèi)外藥監(jiān)機(jī)構(gòu)均對晶型研究制定了明確的指導(dǎo)原則，透徹地理解這些要求，對于推動藥品成功上市是必不可少的。

影響晶型物質(zhì)狀態(tài)的穩(wěn)定性的因素

自然界中的固體物質(zhì)可處于穩(wěn)定態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)、不穩(wěn)定態(tài)三種狀態(tài)，晶型物質(zhì)亦如此?；衔锞臀镔|(zhì)狀態(tài)會隨著環(huán)境條件變化（如：溫度、濕度、光照、壓力等）而從某種晶型物質(zhì)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硗庖环N晶型物質(zhì)狀態(tài)，稱為轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象。根據(jù)穩(wěn)定性試驗項下的影響因素試驗方法和條件，考察晶型物質(zhì)狀態(tài)對高溫、高濕、光照條件的穩(wěn)定性；采用壓力方法考察晶型物質(zhì)狀態(tài)對壓力的穩(wěn)定性，觀察晶型物質(zhì)狀態(tài)是否發(fā)生轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象。

藥品晶型質(zhì)量控制方法

不同**的不同晶型物質(zhì)狀態(tài)對分析方法的特異性可以相同或不同，方法包含**法和相對方法，可選擇有效的質(zhì)量控制方法。

1定性方法

1.1**鑒別方法：可獨(dú)立完成晶型物質(zhì)狀態(tài)鑒別的方法。方法僅適用于晶型原料藥。

方法：單晶X射線衍射法（SXRD）屬**晶型鑒別方法，可通過供試品的成分組成（化合物、結(jié)晶水或溶劑）、晶胞參數(shù)（a,b,c,α,β,γ,V）、分子對稱性（晶系，空間群）、分子鍵合方式（氫鍵、鹽鍵、配位鍵）、分子構(gòu)象等參量變化實現(xiàn)對固體晶型物質(zhì)狀態(tài)鑒別。方法適用于晶態(tài)晶型物質(zhì)的鑒別。

1.2相對鑒別方法：利用相對晶型鑒別方法原料藥。確定供試品晶型需要與已知晶型樣品的圖譜數(shù)據(jù)進(jìn)行比對。方法僅適用于晶型原料藥。

方法1：粉末X射線衍射法（PXRD），晶態(tài)物質(zhì)粉末X射線圖譜呈銳峰，無定型態(tài)物質(zhì)粉末X射線圖譜呈彌散峰。晶型鑒別時利用供試品衍射峰的數(shù)量、位置（d或2θ）、強(qiáng)度（相對或**）、各峰強(qiáng)度之比等參量變化實現(xiàn)對晶型物質(zhì)狀態(tài)的鑒別，缺點是樣品需要進(jìn)行預(yù)處理，研磨、壓片等可能造成的轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象；

方法2：紅外光譜法（IR），利用供試品不同晶型物質(zhì)分子振動時特有的偶極矩變化，引起指定波長在一定波數(shù)范圍的紅外光譜吸收峰的位置、強(qiáng)度、峰形幾何等參量變化差異實現(xiàn)對晶型物質(zhì)狀態(tài)的鑒別。方法適用于分子作用力變化的**晶型物質(zhì)狀態(tài)的鑒別，對晶型物質(zhì)狀態(tài)鑒別推薦采用衰減全反射法（ATR），樣品不需要進(jìn)行預(yù)處理，研磨、壓片等可能造成的轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象；

方法3：拉曼光譜法（Raman）

利用供試品不同晶型物質(zhì)特有的分子極化率變化，引起指定波長在一定波數(shù)范圍的拉曼光譜吸收散射峰的數(shù)量、位置、強(qiáng)度、峰形幾何拓?fù)涞葏⒘孔兓町悓崿F(xiàn)對晶型物質(zhì)狀態(tài)的鑒別。拉曼光譜法用于晶型鑒別時，由于一般不需制樣，可減少或避免研磨、壓片等可能造成的轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象。波數(shù)低至太赫茲光區(qū)的特征光譜也可提供用于多晶型研究和晶型鑒別重要信息。

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